DNA-opdagelse fra CCS giver håb om ny behandling af aggressive kræftformer

Forskere fra DG’s Center for Chromosome Stability (CCS) ved Københavns Universitet har opdaget, at vores cellers kopierer deres DNA langt mere løst end hidtil antaget. Opdagelsen gør forskerne klogere på DNA-replikation og med den nye viden, vil forskerholdet nu undersøge, hvorvidt det kan skabe fundamentet for helt nye behandlingsformerfor kræft. Studiet er foretaget i samarbejde med forskere fra Milano og er for nylig publiceret i det videnskabelige tidsskrift Cell Reports.

En række forskere har opdaget, at kroppens celler både kan overleve og formere sig under betydeligt mere stress, end man hidtil har troet. Opdagelsen gør forskerne klogere på DNA-replikation – kopieringen af dna ved celledeling – og denne nye kan muligvis skabe fundamentet for helt nye behandlingsformer for kræftpatienter. Bag opdagelsen står et forskerhold fra DG-centret CCS bestående af lektor og gruppeleder, Luis Toledo, ph.d.-studerende Gijs Zonderland og Sampath Amitash Gadi, postdoc Amaia Ercilla samt tidligere postdoc ved CCS Jan Benada i samarbejde med forskere fra Italien.

“Hvis vi er visionære, vil jeg vove at sige, at vi måske står over for fødslen af et helt nyt sæt molekyler, der kunne bruges til at bekæmpe kræft. Ved at vende vores opdagelse på hovedet, får vi i bund og grund en ny strategi, der sigter mod at udnytte en indbygget svaghed i kræftceller, og får dem til at splitte sig selv ad, mens de deler sig,” fortæller Luis Toledo, der er lektor ved CCS og sidsteforfatter bag studiet.

Beskyttende paraply

Når en celle deler sig, åbnes dens dobbelte DNA-streng på langs, hvorefter nye dobbeltstrenge dannes fra hver af de adskilte halvdele. Men inden disse nye dobbeltstrenge dannes, er en smule af DNA’et i de to enkeltstrengede halvdele midlertidigt blottet.

Indtil nu har forskere betragtet store mængder enkeltstrenget DNA som et tegn på replikationsstress under celledeling. Men forskerne fra CCS har sammen med forskerkollegaer fra Italien opdaget, at DNA-strengene åbner sig mere løst og uafhængigt af hinanden end forventet.

Den løse åbning kan resultere i, at store mængder enkeltstrenget DNA genereres, hvilket ifølge forskerne skyldes naturlig stress, som cellerne kan klare uden problemer. Denne tolerance kræver dog, at cellerne samtidig har tilstrækkeligt af et beskyttende protein, kaldet RPA, til at dække de blottede enkeltstrengede DNA-dele.

”Vi har set, at celler kan duplikere deres genom, selv når der er store mængder enkeltstrenget DNA. De kan dele sig og fortsætte med at trives, fordi de har et stort overskud af RPA-molekyler, der fungerer som en beskyttende paraply. Men der er en anden side af mønten. Når vi får cellerne til at generere enkeltstrenget DNA hurtigere, end hvad de kan beskytte, splintrer kromosomerne bogstaveligt talt i hundreder af stykker – et fænomen, vi kalder replikationskatastrofe. Vi havde en idé om at udnytte dette, for eksempel til at dræbe kræftceller,” forklarer Amaia Ercilla, der er postdoc ved CCS og førsteforfatter bag studiet.

Det er imidlertid vanskeligt og tidskrævende for forskerne at forårsage replikationskatastrofe i cellerne ved at udtømme cellernes RPA-reserver. Indtil nu har det taget forskerne omkring en time at opbruge RPA-reserven med forskellige typer kemoterapi til at øge mængden af enkeltstrenget DNA og fremprovokere replikationskatastrofe og celledød.

Men idet forskerne begyndte at hæmme det essentielle gen DNA-polymerase alpha, eller POLA1, som igangsætter selve DNA-replikation under celledeling, skete der noget: på blot fem minutter lykkedes det at dræbe cellerne. En metode, forskerne altså håber kan benyttes til at dræbe kræftceller hurtigere og mere effektivt.

”Selvom der ikke kan dannes noget nyt DNA, når vi inhiberer POLA1, fortsætter de mekanismer, der åbner DNA-molekylet derudaf og generer enkeltstrenget DNA i meget høj hastighed. Alle celler kan være følsomme over for POLA1-hæmmere. Inklusive kræftceller. Derfor kan vi spekulere i, om strategien kan være særligt nyttig mod meget aggressive kræftformer, som spreder sig i højt tempo,” fortæller Toledo.

Læs den videnskabelige artikel fra CCS hos Cell Reports her

Mere information om studiet fra CCS kan findes i en pressemeddelelse fra Københavns Universitet her