CCS i Nature: Egenskab kendt fra organismer tilpasset høje temperaturer er fundet i menneskets celler

10. maj 2019

Et studie koordineret af et forskerhold fra DG’s Center for Kromosomstabilitet (CCS), KU, har opdaget, at menneskets celler besidder en egenskab, man ellers hidtil har troet kun fandtes hos organismer, som lever ved meget høje temperaturer. Studiet er for nyligt udgivet i det anerkendte tidsskrift Nature Structural & Molecular Biology.

Billede taget med Atomisk Kraft Mikroskop (AFM) forestiller dna-molekyler før (1) under (2) og efter (3) den såkaldt positive supercoil-reaktion, som er katalyseret af de to menneske-proteiner PICH og TOP3. (Foto: CSS)
Billede taget med Atomisk Kraft Mikroskop (AFM) forestiller dna-molekyler før (1) under (2) og efter (3) den såkaldt positive supercoil-reaktion, som er katalyseret af de to menneske-proteiner PICH og TOP3. (Foto: CCS)

Dna’s såkaldte dobbelthelix-struktur, hvor to dna-strenge og snor sig om hinanden, er et af de mest ikoniske billeder i moderne biologi. Den sammenviklede indretning i dna-molekylet sikrer, at de parrede såkaldte dna-baser (A-T og G-C), som dna er opbygget af, og som bærer koden for vores genetiske information, er indhyllet i midten af en beskyttende dna-fiber.

For at få adgang til den genetiske information må de cellulære maskinerier åbne op for dna’ets dobbelthelix-struktur. Den nødvendig skaber et dilemma for cellerne: den genetiske information skal være tilgængelig og samtidig være beskyttet. Derfor balancerer alle levende organismer hele tiden mellem den dynamiske åbning og lukning af deres dna.

Denne balance kan opnås ved at kontrollere en dna-strukturens topologi, som beskriver, hvor mange gange de to dna-strenge er viklet om hinanden og dermed, hvilken ’form’ molekylet har. De fleste levende organismer bevarer deres dna en anelse ”undersnoet” (også kendt som negativ supercoiling), da dette hjælper med åbningen af dna’et og dermed baner hurtig vej til den genetiske kode. Modsat er ”oversnoet” (eller positiv supercoiling) typisk betragtet som en giftig sammenvikling, da det forhindrer åbningen af dna og dermed forventes at hindre enhver cellulær proces, der kræver adgang til den genetiske information.

I et nyt studie, offentliggjort i tidsskriftet Nature Structural & Molecular Biology, har forskere fra CCS ved Københavns Universitet samarbejdet med fysikere fra København og Paris om at vise, at to menneskelige enzym-proteiner, kaldet PICH og TOP3, samarbejder for at introducere en meget høj tæthed af positiv supercoiling til dna. Sådan en aktivitet kaldes også omvendt gyrase og er hidtil kun set hos atypiske arter, der lever i ekstremt barske områder med høje temperaturer, såsom termiske ventileringskanaler på havbunden.

”Denne opdagelse var meget overraskende for os til at starte med, og det tog noget tid at overbevise os selv om, at det var et virkeligt fænomen,” fortæller førsteforfatter på studiet, adjunkt Anna Bizard.

Mærkelig mekanisme at finde hos menneskets celle

Forskningsmiljøet har altid betragtet positivt supercoiled dna som en fordel for de organismer, der lever i temperaturer over 75 grader. Ved så ekstreme temperaturer, svækkes den kemiske forbindelse, som vedligeholder de to dna-strenge betydeligt, hvilket medfører, at dna’et er nødt til at være ’oversnoet’ for at kunne holde sammen i cellen som et dobbelthelix.

”Mens det er relativt nemt at forstå, hvorfor disse ekstreme organismer behøver en omvendt gyrase med henblik på at beskytte dna mod smelteeffekten fra temperaturen, så er det meget pudsigt at finde denne aktivitet i menneskeceller, som eksisterer ved 37 graders celsius,” siger centerleder ved CCS og sidsteforfatter på studiet, Ian Hickson og uddyber:

”Endnu vigtigere er det, at så også var i stand til at opklare mekanismen, hvorved denne ekstraordinære reaktion optræder.”

Ved at bruge en kombination af de nyeste biomekaniske- og fysiske metoder, kunne forskerholdet vise, at PICH-proteinet løber langs dna’et og spoler samtidigt løkker af dna. Som et resultat af processen bliver disse løkker negativt supercoiled, mens resten af dna-molekylet er positivt supercoiled. Herefter er det TOP3-proteinets rolle at fjerne den negative supercoiling fra løkkerne, så det kun er positiv supercoiling, som forbliver i resten af dna’et.

Positiv supercoiling er længe blevet betragtet som en forhindring for stabiliteten af vores genomer, men dette studie foreslår, at det i stedet kan være en god egenskab under visse omstændigheder.

”Dette betyder naturligvis ikke, at vi bør føle os trygge ved at sidde i en brandvarm sauna i flere dage,” siger Ian Hickson.

Der er dog mange omstændigheder, hvor positiv supercoiling kan være brugbart for mennesker, som lever i mildere klima. Dette er eksempelvis tilfældet under celledeling i en proces kaldet ’mitose’, når kromosomerne skal fordeles ligeligt i de to datterceller.

”Når kromosomerne rives fra hinanden under mitose, kan nogle dna-segmenter blive eksponeret for meget stærke strækningskræfter. Den spænding er – ligesom høj temperatur – en trussel mod dna’et, da det kan lede til en uheldig separation af dna-strengene. Truslen kunne forebygges ved at bruge PICH og TOP3 til at oversno dna’et,” siger Anna Bizard.

“Studiet er et bevis på den kraftfulde synergi, der kan udvikle sig, når forskellige laboratorier samarbejder”

Tidsligere forskning fra Ian Hicksons forskningsgruppe har vist, at PICH og TOP3 findes på de strakte dna-segmenter under. Hvis segmenterne af dna ikke udbedres ordentligt, vil et unormalt antal af kromosomer muligvis stige i dattercellerne, hvilket vil føre til udviklingen af cancer. Derfor vil forskerne fra CCS i fremtiden analysere, hvorvidt supercoiling frembragt af PICH og TOP3 hjælper med at undertrykke dannelsen af cancer.

”Resultaterne og den know-how, vi har opnået fra det her arbejde, baner vejen for nye forskningsprojekter rettet mod at forstå, hvordan andre enzymer kan modificere den geometriske tilpasning af vores genomer til at drive vitale cellulære processer,” siger Ian Hickson.

Anna Bizard konkluderer: ”Det, jeg muligvis bedst kan lide ved dette studie, er, at vi kunne vise, hvordan to enzymer, der hver især har hver bestemte funktioner, kan gøre noget uventet, når de arbejder sammen. Studiet er et bevis på den kraftfulde synergi, der kan udvikle sig, når laboratorier med forskellig ekspertise samarbejder, hvilket på en måde er ligesom den funktionelle synergi, vi observerede, da vi kombinerede PICH og TOP3 enzymerne.”

Find den videnskabelige artikel i hos Nature her