PRESSEMEDDELELSE fra CCS: Den alder kvinder har, når de rammer overgangsalderen, er kritisk for deres fertilitet og påvirker hvorvidt de får en sund ældning. Men en reproduktiv ældning har været svær at studere for forskere og indblik i den underliggende biologi er begrænset. Nu har forskere identificeret næsten 300 genvariationer, som påvirker den reproduktive levetid hos kvinder. Derudover har man i mus succesfuld manipuleret flere centrale gener, som er associeret med disse varianter, der forlænger deres reproduktive levetid.
Deres fund , som i dag er blevet udgivet i Nature, vil væsentligt udvide vores viden om den reproduktive ældningsproces, og det vil desuden give forskere muligheden for bedre at forudsige, hvilke kvinder, der vil nå overgangsalderen tidligere end andre.
Mens den forventede levealder er steget markant over de sidste 150 år, så har overgangsalderen for de fleste kvinder fastholdt sig relativt konstant på 50-årsalderen. Kvinder er født med alle de æg, som de vil bære, og de er gradvist tabt med alderen. Overgangsalderen begynder, når de fleste af æggene er væk, men den naturlige fertilitet begynder at falde væsentligt tidligere.
Medforfatter professor Eva Hoffmann fra Københavns Universitet fortæller:” Det er tydeligt, at reparation af skadet DNA i æg er meget vigtigt for at etablere mængden af æg kvinder er født med og også for, hvor hurtigt de er tabt igennem livet. En forbedret forståelse af den biologiske proces, som er involveret i reproduktiv ældning, kan lede til forbedrede muligheder i fertilitetsbehandlingsområdet.”
Denne forskning er blevet opnået gennem et globalt samarbejde, der involverer akademikere fra mere end 180 institutioner, og er ledt i fællesskab af University of Exeter Medical School, MRC Epidemiology Unit ved Cambridge Universitet, Institute of Biotechnology and Biomedicine ved Universitat Autònoma de Barcelona, og DG’s Center for Chromosome Stability ved Københavns Universitet. Deres fund identificerer nye genvariationer, der er forbundet med reproduktiv levetid, og forøger det kendte tal fra 56 til 290.
De nye opdagelser var muliggjort på baggrund af analyser fra datasæt indsamlet fra hundredtusinder af kvinder fra mange studier, blandt andet UK Biobank og 23andMe. Data fra 23andMe var givet af kunder, som havde valgt at deltage i forskning. Mens størstedelen er kvinder af europæisk herkomst, blev der også undersøgt næsten 80.000 kvinder af østasiatisk herkomst, og man fandt stort set samme resultater.
Holdet opdagede, at mange af de gener, der er involveret, er forbundet med processen af DNA-reparation. De fandt også ud af, at mange af disse gener er aktive fra før fødslen, når lageret af menneskeæg er skabt, men også igennem livet. Bemærkelsesværdige eksempler er gener fra to cellecyklus’ såkaldte “kontrolpost stier” – CHEK1 og CHEK2 – som regulerer en bred række variationer af DNA-reparationsprocesser. Ved at slå et specifikt gen (CHEK2) ud, så den ikke længere fungerer, og over-udtrykke en anden (CHEK1) til at forøge dens aktivitet, fik begge omtrent 25 procent længere reproduktiv levetid i mus. Musenes reproduktive fysiologi adskiller sig fra menneskers på vigtige områder, blandt andet, at mus ikke har en overgangsalder. Dog kiggede studiet også på kvinder, som naturligt manglede det aktive CHEK2-gen, og fandt frem til, at de nåede overgangsalderen omtrent 3,5 år senere end kvinder med det normalt aktive gen.
Medforfatter professor Ignasi Roig fra Universitat Autònoma de Barcelona fortæller:” Vi så, at to gener som producerer de proteiner, der er involveret i reparationen af ødelagt DNA, fungerer på modsatte måder i forhold til reproduktionen i mus. Kvindelige mus med mere af CHEK1 proteinet er født med flere æg, og de tager længere tid om at opbruge dem naturligt, så den reproduktive levealder er forlænget. Dog har det andet gen, CHEK2, en lignende effekt, som tillader æg at leve længere, men i dette tilfælde er genet blevet slået ud, så der ikke bliver produceret noget protein, hvilket indikerer, at CHEK2 aktiveringen får æg til at dø i voksne mus.”
Generne, som er identificeret i dette arbejde, påvirker starten af den naturlige overgangsalder og kan også blive brugt til at forudsige, hvilke kvinder, der har en høj risiko for at nå overgangsalderen i en tidlig alder.
Medforfatter Dr. Katherine Ruth fra Exeter Universitet fortæller:” Vi håber, at vores arbejde kan bruges til give kvinder nye muligheder og hjælpe dem med at planlægge fremtiden. Ved at finde mange flere af de genetiske årsager til variationen i timingen, hvor overgangsalderen starter, har vi vist, at vi kan starte med at forudsige, hvornår kvinder muligvis vil nå en tidligere overgangsalder og derfor vil kæmpe med at blive gravide naturligt. Og fordi vi er født med vores genetiske variationer, kan vi tilbyde råd til unge kvinder.”
Holdet har også undersøgt sundhedsmæssige konsekvenser af at have en tidligere eller senere overgangsalder ved at bruge en tilgang, der tester effekten af naturligt forekommende genetiske forskelle. De fandt frem til, at en genetisk tidligere overgangsalder forøger risikoen for type 2 diabetes og er forbundet med dårlig knoglesundhed og en forøget risiko for brud. Dog reducerer det visse typer af kræft, for eksempel ovarial- og brystkræft, der er kendt for at være sensitive over for seksualhormonerne, som har højere niveauer, når kvinder stadigvæk menstruerer.
Medforfatter Dr. John Perry fra Medical Research Council (MRC) Epidemiology Unit ved Cambridge Universitet, en seniorforfatter på studiet fortæller:” Denne forskning er utroligt spændende. Selvom der stadigvæk er lang vej endnu, så har kombinationen af genetiske analyser i mennesker sammen med studier i mus, samt undersøgelsen af, hvornår disse gener ændres i menneskelige æg, gjort, at vi nu ved meget mere om menneskets reproduktive ældning. Det giver os også indsigt i, hvordan man kan undgå visse helbredsproblemer, som er forbundet med timingen af overgangsalderen.”
Reference
Ruth, K.S. et al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature 2021; 04 Aug 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03779-7
*labels applied according to Academy of Medical Sciences press release labelling system.
ENDS
For mere information:
Louise Vennells
Press and Media Manager
University of Exeter Medical School
+44 (0)1392 724927 or 07768 511866
l.vennells@exeter.ac.uk